大学時代に酒豪のクラスメートがいたが、彼はよくを飲んでいた。彼の机には酢の瓶がいつも置いてあり、コップについではガブガブと飲んでいた。彼が言うには、酢がすごくうまいのだという。しかも酢を飲むと集中力が高まり勉強がはかどるのだという(そんなことあるかいな)。

 しかし、この謎が30年以上も経ってようやく解けたのであった。アルコールを飲み続けると、脳の神経細胞はアルコールの代謝産物である酢酸ばかりをエネルギー源として利用するように変化してしまうという論文が出たのである。彼は、ブトウ糖よりも酢酸を好んで消費するようになった脳の命令に従って、昼間から脳のエネルギー源として酢を好んで飲んでいたのだ。今、ようやくクラスメートの謎が解けたのであった。

ET-AC





 

ヘビードリンカーの脳は酢酸を取り込んでどんどん利用している
「Increased brain uptake and oxidation of acetate in heavy drinkers」

 この論文は、これまで脳はブトウ糖しかエネルギー源として積極的に利用しないと考えられていたことをくつがえすような論文である。ただし、飢餓などの際には脳はケトン体を使用して一時的にしのぐことは既に分かっているのだが、ブトウ糖よりも酢酸を優先的に利用するようにシフトするというのは初めての発見である。

 一方、最近、易怒性や暴力や妄想(家族への、特に妻への被害妄想)が強くなり、物忘れや記銘力低下や見当識障害をきたし始め、一日中酒を飲み、酒がなくなると怒り始め、酒を持ってこい!!と家族に暴力を振るうため、家族が困り果てて内科病院などから直接紹介されて入院となるような、65歳を過ぎた高齢者のケースが増えている。精神症状は、アルコールによるものなのか、アルツハイマー病のような認知症としての疾患が生じてきているせいなのか、もはやどちらが主なのか区別し難いようなケースが増えているのであった。
 
 酒ばかりを飲み、食事はろくに食べないため、るい痩を認める(そうでない場合もある)。体はボロボロになりかけている(そうでない場合もある)。明らかに栄養失調である(しかし、栄養失調はない場合もある)。γGTPはかなり上昇している。GPTやGOTも上昇している。高血圧、高脂血症、糖尿病が合併していることもある。一方、頭部CT検査では、海馬や側頭葉内側というアルツハイマー病に特徴的な部位の脳萎縮があるような無いような、微妙な所見である。さらに、これもまた微妙であるが前頭葉にも萎縮があるように思える場合もある。おまけに、PVLやラクナ梗塞が少しあるあるような無いような、脳虚血性変化も微妙にあるケースもある。HDS-Rも25点前後くらい。これまた微妙である。物忘れや記銘力低下や見当識障害といった認知症の中核症状も微妙。既に認知症かと言えるような、認知症とも言えないような、とにかく微妙な段階なのである。画像所見も臨床所見も、何から何まで全てが微妙なのであった。なお、歩行障害、運動失調、眼球運動障害、意識障害などは無い(ウェルニッケ脳症を疑うような所見は無い)。作話も無いし明らかな健忘も無い(コルサコフ症候群とも診断できない)。

 定年となり、何もすることがないので暇だし、酒でも飲もうかと昼間も飲み始め・・・。朝から毎日飲むようになり、気が付いたら精神科病院に入院していました。定年ということがきっかけとなり、アルコールにどっぷりと浸るようになってしまったけど、かっては仕事一筋で日本を支えてきたりっぱな人です。仕事人間だったことが、逆に徒になったとしか言いようがない、これもまた人生さと言うような、切なさ一杯の人達ばかりです。

場末のP科病院にようこそおいで下さいました。もはや手遅れかもしれませんが、一応、アルコールの解毒として1か月ほどは入院してもらいます。

 ここで、不思議なことが起こるのであった。アルコールの解毒のために入院して断酒したにも係らず、認知機能が低下していくケースがあるのであった。確かに、断酒がきっかけとなり、シャッキとして良くなるケースは多い(このパターンが一般的である)。しかし逆に、断酒中にますます崩れていくようなケースがあるのである。
 
 頭部CT検査では脳の萎縮が進行したような所見はない。画像所見上は入院時との変化はない。しかし、入院時よりも退院時のHDS-Rの方が明らかに低い(HDS-Rが5点以上も低下することがある。20点未満になることもある)。これはどう見ても認知症が進行したとしか思えない。認めたくはないが、断酒が逆効果になったとしか思えないような経過なのである。
 
 いったい、何が起こったのだ。肝機能は良くなったけど、脳機能というか、認知機能が逆に落ちてしまうのでは、入院してもらい解毒した意味があったと言えるのだろうか・・・。そして、当院ではこういったケースを密かに「アルチュハイマー病」と呼び警戒しているのであった。(しかし、最近、本当に増えている。アルチュハイマー病が。)

 入院中になぜか見当識がだんだんと悪くなっていっている。病室も覚えられない。だんだんと身の周りのことができなくなっている(遂行機能障害)。作話のようなことを話し始めることもある(作話がないことも多いが)。何かがおかしい。断酒中に認知症疾患に移行していっているとしか思えない。コルサコフ症候群に移行しているのかもしれない。しかし、ビタミンB1(VB1)は多めにちゃんと飲んでもらっている(ただし、点滴ではなく経口投与が多い。点滴を拒否する人も多いし、そうなれば拘束して点滴せねばならない。しかも、食事をちゃんと食べていたら点滴しようという判断にはなりにくい)。ウェルニッケ脳症への移行は経口からのVB1、それで十分に防げるはずだ。事実、これまでウェルニッケ脳症を疑うような所見は一度もなかった。ウェルニッケ脳症になってもいないのに、ましてや、コルサコフ症候群に移行するはずはない。
(厚生労働省のHPより。ウェルニッケ・コルサコフ症候群の解説)
(同じく、アルコール性認知症の解説)

 さらに、入院当初は離脱症状の予防にベンゾジアゼピン系の薬剤を使用したが、その後は眠剤くらいしか使用していない。薬物は努めて使用しないようにしている。易怒性や暴力や妄想などが目立つ場合は、少量の非定型抗精神病薬やバルプロ酸などの抗てんかん剤は使用する。抑肝散も使用することがある。しかし、そういった薬剤で認知機能が落ちていくことがあるのであろうか。既に、重度のウェルニッケ脳症であるならば、飲酒・断酒とは関係なく病状が進行していき、そういった経過をたどらないとも限らない。しかし、ウェルニッケ脳症と診断できるような神経学的所見は入院時から全く無いのである。確かに、場末の病院だから、MRI検査機器はないため頭部CT検査しか実施していないのだけれど、入院前の内科系病院ではMRI検査をしており、ウェルニッケ脳症を疑うような異常も指摘されてはいない。まあ、血中のVB1の濃度の検査はしていないので、ウェルニッケ脳症を完全に否定できた訳ではないのだが。これはまるで神経学的所見がないウェルニッケ脳症とも呼ぶべき病状である。

 脳にも良いはずの断酒が災いとなる。認知症とまだ診断しきれないケースが、断酒によって認知症に移行する。断酒をしない方が良かったのだろうか。これはいったいどういうことなのだろうか。

 しかし、そういうことだったのかと、この論文を読んでようやくアルチュハイマー病の謎が解けたのであった。そうだ、これが原因だったのだ。

 もはや、脳が酢酸ばかりを利用し、ブドウ糖を積極的に利用しなくなっており、断酒によりエネルギー源にしていた酢酸が絶たれ、神経細胞のエネルギー産生が激減し、断酒が逆にアポトーシスを早めてしまったのだ・・・・・(;゚Д゚)。

 ウェルニッケ脳症前段階(認知症移行段階)+断酒による酢酸の供給停止に伴う脳へのエネルギー源の途絶→(ウェルニッケ脳症へ発展。しかも、このステージをいっきに飛び越えて)→完全なる認知症(コルサコフ症候群やアルツハイマー病を含む認知機能低下をきたす病態の複雑な合併)へワープ完了。

 そこに、もし、脳血管性の変化も加われば、病態は、さらに複雑なことになるであろう。脳へのエネルギー供給の激減によって、認知症へのワープ速度はさらに加速することだろう。
 
彼には酢酸が必要だったのだ。入院中に酢をどんどん飲んでもらうべきだったのである(そんなバカな)。

この論文によれば、

 アルコール依存症とはまだ診断されていないヘビーの飲酒家HD(週に8ドリンク以上の女性、週に14ドリンク以上の男性、そして飲むとしたら1日に4ドリンク以上は飲む。ただし、ドリンクの定義は論文では不明。ワインをグラスに1杯くらいが1ドリンクか。日本酒にしたら1合くらいが1ドリンクか?)とライトな飲酒家LD(週に2ドリンク未満)を被験者として採用した。そして、放射性同位元素である13Cで標識された酢酸([2-13C]acetate、AC2)を用い被験者に静脈内投与し、magnetic resonance spectroscopy(MRS)で脳内の酢酸の代謝スピード、13Cで標識された、Nアセチルアスパラギン酸N-acetylaspartate (NAA)、グルタミン酸glutamate(Glu)、グルタミンglutamine(Gln)、γ-アミノ酪酸GABAなどを解析した。これらの13Cで標識された物質は、静脈から投与した酢酸から生成されたものだと分かる仕組みである。(MRSの解析手法などは省略する)。

(この論文の著者らは既にラットによる実験にて、今回の結果をある程度予測をしていたようだ。)

 その結果、ヘビードリンカーHDは血液よりも2倍に濃縮された脳内の13Cで標識された酢酸の濃度を持ち、LDよりも2倍以上の13Cで標識されたグルタミン酸(Glu)とグルタミン(Gln)の濃度を示したのだった。さらにLDでは検出されなかった13C-GABAもHDでは検出された。

brain-ac-tca
 











 

 これらの所見は、飲酒の習慣の影響で、脳が積極的に酢酸を神経細胞内に高速にトランスポートし、酢酸を代替エネルギー源として積極的に利用するように変化していることを意味する。その結果、グルタミン酸、グルタミン、GABAが増えていることを示唆する。グルタミン酸やグルタミンは肝性脳症の発現機序にも関与しており、酢酸をエネルギー源とするグルタミン酸の増加などの変化はアルコールの離脱時の意識障害と関連しているのであろうか。

(肝性脳症の発生機序について)

 酢酸は、アセチル-CoAシンセターゼ(acetyl-CoA synthetase)を介してトリカルボン酸(TCA)サイクルに入り酸化される。その過程でアデノシンが多く作られる(=adenosinergic)。アデノシンは抑制性神経伝達物質として神経細胞外に放出されて鎮静的に働く。そしてアデノシンは薬物依存形成にも関与しており、禁断症状や離脱症状の発現にも関与していることが分かっている。断酒によりアデノシンの生成は減少し、それが離脱症状に関連しているのかもしれない。さらにこのアデノシンが増えるというメカニズムが、飲酒への動機付けとなり、飲酒行動にさらに向かわせることになるのであろう。
(アデノシンと薬物依存に関する詳しいレビュー)

TCAcycle















 大量のアルコール摂取は低血糖につながるが、ブドウ糖の利用を減少させ、アルコールから産生された酢酸を積極的に利用することで、脳がアルコールによる低血糖という現象に対抗しているのだろう。まさに、脳のアルコールへの適応現象である。しかし逆にその適応が断酒時の徒になってしまうようだ。

(アルコールの暴露によって神経細胞のグルコース・トランスポーター・タンパク質GLUT1とGLUT3の発現が減少する。神経細胞に存在するGLUTは、もっぱら1と3である。3がメイン。アルコールに暴露され続けば、永続的な神経細胞のブドウ糖利用の減少につながる。しかし、アセチルLカルニチンAcetyl-L-carnitineがGLUT1とGLUT3の発現減少を防止する。大酒家はアルコールによる認知障害の予防のためにアセチルLカルニチンを内服すべきである。なお日本ではアセチルLカルニチンは未発売である。海外から個人輸入するしかない。)
(アルコールによってGLUTが減少し、BBB機能障害を誘発する。これが、古典的ウェルニッケ ・コルサコフ症候群とは区別される酸化的神経損傷や神経認知障害を引き起こす。)
(GLUT3について)
http://en.wikipedia.org/wiki/GLUT3
(酢酸の優先利用はアストロサイト内へのの酢酸のトランスポートの増加に起因する。)

 そして、確かに、入院後に何らかの離脱症状が出たほど、さらに、その離脱症状が激しければ激しいほど、アルチュハイマー病としての経過をたどる傾向があるようにも思えるのであった。離脱症状の激しさは、それだけアルコールによる脳の代謝の変化(酢酸の利用増加、ブドウ糖の利用減少)を反映しているのかもしれない。(なお、他の身体状況、るい痩や栄養障害などはそれほど関係はないようにも思える。とにかく一番関係があるのは、何らかの離脱症状が出たか出なかったである。)

 さらに、論文では、深酒を繰り返すことは、脳が酢酸ばかりを消費するようになるこの適応メカニズムが促進されるから非常に危険であり、深酒はやめねばならないと警告している。これらの現象を防ぐには、酒を飲む時はちゃんと食事も食べてブドウ糖を減少させないようにすることが大切だと著者らは述べている。

 そして、この論文では、最後に、アルコール依存症の解毒時の禁断症状などを緩和するために酢酸を供給することが有益になるだろう。と締めくくられていた。

やはり、酢が鍵だったのだ。酒豪の大学のクラスメートが30年前に証明していたのだ。

 医局でその後、この話題になった時に、あるドクターが、そう言えば、酒飲みはポン酢が好きですよね。何にでもポン酢をかけて食べてませんか。と指摘した。ポン酢とかマヨネーズとか、そういった酢の入った味付けを好むようになったら危険なサインかもしれませんねえ。大酒飲みの病院のA部長が宴会でポン酢ばかりじゃぶじゃぶかけてましたよ。と話していた。

 私も酒は飲める方である。飲酒は週に3日。1回にだいたい350mlの缶ビール2~3本くらいの酒量か。外では殆ど飲まない。妻のおいしい手料理を食べながら自宅で飲むので、満腹になって飲めなくなってやめるのだが、しかし、飲もうと思えばいくらでも飲める。

げっ、そう言われれば、俺も最近はよくポン酢を料理にかけているではないか。こ、これは「ポン酢症候群」とも言うべき危険なサインなのかもしれない・・・。(;゚Д゚)
 
ところで、じゃあ、VB1はアルチュハイマー病とは関係なかったのだろうか。

(以下、続く)


(ポン酢好きのツィッター↓。ここに書き込んでいる人達、マジでやばいかも。)
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ポン酢